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從瑞德西韋“搶注”談醫藥用途專利的申請、保護和布局策略（上）

發布于：

2020-02-21

作者：信建華進國內專利事業部

信建

華進國內專利事業部

北京生物與化學部主管

碩士畢業于山東大學神經生物學系，曾發表SCI論文三篇，其中一篇第一作者IF=7.869。自2015年起從事專利代理工作，擅長生物醫藥相關技術領域專利國內專利的分析、布局、撰寫、復審、無效等事務。

導語

瑞德西韋是一種在研的廣譜抗病毒藥物，尚未在任何國家獲得用于臨床的藥物批注，其對公眾而言本應非常陌生。但由于瑞德西韋是目前被寄予厚望的能夠對新型冠狀病毒肺炎進行治療的候選藥物之一，并且近期還被武漢病毒所“搶注”，引起軒然大波，成為最近的新聞熱點之一。

醫藥用途在中國常以瑞士型權利要求進行撰寫，瑞士型權利要求是化學領域的一種特殊類型的權利要求，其本身是一種“詞不達意”的權利要求寫法——既沒能直截了當地闡述其創造性來源（已知藥物在治療新適應癥中的用途），也與申請人真正意圖得到的保護范圍（保護藥物或疾病診斷治療方法）不符。雖然從形式上看瑞士型權利要求保護的主題是制藥用途，但其實質在于保護已知藥物在新適應癥上的應用，這與權利要求的一般形式不符。由于這種特殊性，公眾甚至很多知識產權領域的從業者也常常對其不甚清楚。在近幾年（2014~2018年）國家知識產權局所公布的的“十大專利復審無效”案件中，以瑞士型權利要求作為主要撰寫方式的案件幾乎每一年都占有一席之地，特別是“胃腸基質腫瘤的治療”和“用抗ErbB2抗體治療”主要討論的就是瑞士型權利要求的新穎性、創造性問題的審查，可見其一直是生物醫藥領域的熱點和難點之一。

本文從瑞德西韋出發，對這種醫藥用途專利的申請給出較為全面的分析，透過瑞德西韋這個案例，可以更直觀地提升公眾對這類權利要求的理解與認識，并給予專利代理師和醫藥行業從業者對此類專利申請所要準備資料的要點及專利問題給予啟示。

中國科學院武漢病毒研究所（以下簡稱為“武漢病毒所”）在2020年2月4日發文“我國學者在抗2019新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進展”引發公眾廣泛熱議。

文章中提到：

瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是核苷類似物，目前在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的Ⅱ和Ⅲ期臨床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上個世紀40年代起用于治療瘧疾，后用于治療類風濕性關節炎等。上述兩種藥物在細胞水平上有效抑制2019新型冠狀病毒感染的初步結果此前已通過多種形式向國家和省市相關部門報告。為服務于疫情防控，合作雙方單位聯合聲明：在上述具有抗2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）作用的藥物中，我們對于國內已經上市并能夠完全實現自主供應的藥物磷酸氯喹，不申請相關專利，以鼓勵相關企業參與疫情防控的積極性；對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞德西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT途徑進入全球主要國家。如果國外相關企業有意向為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施專利所主張的權利，希望和國外制藥公司共同協作為疫情防控盡綿薄之力。

現筆者從該案例出發，針對瑞士型權利要求如何申請和保護的相關專利問題做出討論。當然，由于武漢病毒所披露的信息有限，故而這些討論也比較局限，僅作為分析瑞士型權利要求專利特點的一個例子，并不用于真正預測或評價其技術方案的專利性。

何為瑞士型權利要求？

其撰寫注意事項有哪些？

從現有披露的內容中可以看出，武漢病毒所相對于現有技術所做的貢獻是發現了已知藥物瑞德西韋在抑制2019新型冠狀病毒（世界衛生組織已將該病毒正式命名為“SARS-CoV-2”，其引發的2019冠狀病毒病，即新型冠狀病毒肺炎則被世界衛生組織正式命名為“COVID-19”）中的新醫藥用途。

我國專利法認為對于包含用途特征的產品權利要求，應當考慮權利要求中的用途特征是否隱含了要求保護的產品具有某種特定結構和／或組成。如果該用途由產品本身固有的特性決定，而且用途特征沒有隱含產品在結構和／或組成上發生改變，則該用途特征限定的產品權利要求相對于對比文件的產品不具有新穎性。故而將武漢病毒所的技術內容撰寫成：“用于抑制SARS-CoV-2或用于治療COVID-19的藥物，其主要活性成分包括瑞德西韋”，則由于適應癥對瑞德西韋的結構和組成不會產生限定作用，該權利要求不具有新穎性。而若撰寫成：“一種抑制人體內SARS-CoV-2（或治療COVID-19）的方法，包括對患者給予有效量的瑞德西韋”，則其顯然是一種疾病的治療方法，又不符合專利法第25條的相關規定。

這就使得申請人陷入一種很尷尬的境地，如果申請人發現了一種已知藥物的新用途，那么他既不能通過產品權利要求，也不能通過治療方法權利要求對其創造性的發現進行保護，這明顯與專利制度鼓勵創新功能發揮、對于創新性成果的保護的宗旨背道而馳。為解決這種矛盾，一種新的權利要求類型應運而生，由于該形式的權利要求此前只在瑞士被接受，因此被稱為瑞士型權利要求。瑞士型權利要求典型寫法通常為“物質Ｘ在制備用于治療Ｙ病的藥物中的應用”，其也通常被稱為制藥用途權利要求或第二醫藥用途權利要求。具體在本案例中，技術方案可以撰寫為：瑞德西韋在制備用于抑制SARS-CoV-2的藥物中的應用，或瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應用（以下對包含這些權利要求的申請簡稱涉案申請）。

武漢病毒所所披露的信息中也提到涉案申請將通過專利合作條約（PCT）途徑進入全球主要國家，由于不同國家的專利法存在差異，某些在中國不被準許授權的內容在國外可以得到授權，例如：澳大利亞、俄羅斯、美國等國家診斷治療方法是可以授權的；在日本，只要診斷治療的對象不是人，診斷和治療方法權利要求也可以授權；歐洲專利局不再承認瑞士型權利要求的合理性，但可以將涉案申請改性為“用于抑制SARS-CoV-2或用于治療COVID-19的瑞德西韋”，即以產品權利要求的方式進行撰寫，該產品權利要求的撰寫方式也同樣適用于日本；并且歐洲專利局也可以對給藥方法（在中國給藥方法對瑞士型權利要求和產品權利要求不具有限定作用，也不能寫成方法）進行保護。

因此，對于有涉外需求的醫藥用途申請，需要在說明書中給予適當的布局，撰寫出合適保護范圍的給藥方法、治療方法和產品權利要求，以保證涉外申請能夠在不修改超范圍的前提下更容易地修改權利要求以適應各國法律并獲取最大的保護范圍。

涉案申請是否符合創造性要求？

現有的討論普遍聚焦于瑞德西韋是吉利德（Gilead）針對埃博拉病毒開發的藥物。筆者經過檢索，發現吉利德的一件專利申請[1]（以下稱其為“對比文件”）公開了瑞德西韋在治療冠狀病毒感染所引起的感染性疾病中的應用，可作為最接近的現有技術。對比文件公開文本的權利要求39請求保護一種治療人類冠狀病毒感染的方法，該方法包括給予治療有效治療量的式I所示的化合物（式I是一種通式化合物，其包含瑞德西韋的結構式）；權利要求65引用權利要求39，其進一步限定所述冠狀病毒感染由冠狀病毒科病毒所引起；權利要求66中提到所述冠狀病毒科病毒選自SARS、MERS……

由此可見，對比文件（US2017071964A1）公開了瑞德西韋對MERS和SARS具有抑制作用，目前我們已知曉引起COVID-19的SARS-CoV-2與MERS和SARS同屬冠狀病毒亞科（Coronavirus），因而筆者認為，在本領域技術人員尋求一種能夠抑制SARS-CoV-2的藥物時，完全有動機根據對比文件所提供的技術啟示嘗試使用瑞德西韋。

化合物32

此外，對比文件實施例部分的表4進一步驗證了化合物32（即瑞德西韋）對MERS和SARS兩種冠狀病毒的EC50（半最大效應濃度，引起50%個體有效的藥物濃度，越小越好）分別為0.074 微摩每升（HAE細胞）和0.03微摩每升（Calu-3細胞），CC50（半數細胞毒性濃度，越小越好）均大于10微摩。而武漢病毒所發表在Cell Research的文章[2]中發現在Vero E6細胞上，瑞德西韋對SARS-CoV-2的EC50=0.77微摩每升，CC50>?100微摩。可見涉案申請中瑞德西韋對SARS-CoV-2的抑制效果與MERS和SARS相比在本領域技術人員的預期范圍內，并未取得預料不到的技術效果。

因此，僅根據目前武漢病毒所公開的信息，如果直接申請瑞德西韋在制備用于抑制SARS-CoV-2的藥物中的應用，或瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應用，可能會因為創造性問題而難以獲得授權。

如何提高瑞士型權利要求的創造性？

關于瑞士型權利要求創造性的評價，通常可以從以下幾個方向切入，與對比文件進行比較與評估：①物質Ｘ是否相同或相似；②新用途涉及的Y病（以下稱為適應癥）是否相同或相似；③藥物的劑型是否相同或相似；以及④技術效果。

① 現有物質X

對比文件中的化合物32與瑞德西韋為同一化合物，所以是相同的技術特征。如果發明人進一步驗證了瑞德西韋的其他衍生物在抑制SARS-CoV-2時的技術效果，也可以以此方向切入修改權利要求進行創造性的意見陳述。雖然對比文件1中公開了大量的瑞德西韋衍生物，但其實際予以驗證的種類卻很少。此時創造性的評價標準實際上類似于如何判斷選擇發明的創造性，在進行選擇發明創造性的判斷時，選擇所帶來的預料不到的技術效果是考量的主要因素。相比瑞德西韋，如果申請人驗證其衍生物在抑制SARS-CoV-2取得了預料不到的技術效果，則判定涉案申請具有創造性的可能性較大。

② 適應癥

SARS-CoV-2與MERS和SARS同屬冠狀病毒亞科。對比文件權利要求69引用權利要求39，其進一步限定其中冠狀病毒科病毒的聚合酶被抑制（即公開了化合物的作用機制），筆者將SARS-CoV-2與SARS基因組經過比對，二者同源性約為82%，這在生物領域并不算很高，如果涉案申請的說明書或現有技術公開了兩種病毒的聚合酶序列具有很高的差異，則本領域技術人員就難以合理預期瑞德西韋能夠對SARS-CoV-2同樣產生抑制作用，此時本領域技術人員難以想到對瑞德西韋進行驗證，如果涉案申請的申請文本中同時記載了其他能夠抑制SARS或MERS的藥物，并且其技術效果均不如瑞德西韋，則說明并非所有對SARS或MERS的抑制類藥物對SARS-CoV-2都具有更好的作用，創造性的可爭辯空間會更大。

在答復此類案件時，更為常見的思路是進一步細化適應癥。對于“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應用”權利要求，如果說明書中記載了在給藥對象的種屬、年齡、性別等方面進行特別規定時能取得更好的藥效，并且現有技術并未對此做出記載，則將這些特征限定入權利要求會使得涉案申請授權變的更為容易，當然所得到的保護范圍也會相應大為縮小。

③ 藥物

如果發明人發現了特定的藥物劑型能取得更好的治療效果，也可以對權利要求進行補充限定，從而增加創造性。藥物的劑型通常隱含了給藥方法特征，我們假設，涉案申請的“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應用”權利要求還具有從屬權利要求“所述藥物的劑型為鼻腔噴霧劑”，繼續假設現有技術中瑞德西韋通常通過靜脈注射給藥或口服給藥，且申請人發現鼻腔給藥相對于其他給藥方法，對于COVID-19的治療效果最佳，則顯然也具備創造性。

④ 技術效果

關于技術效果分析，如果從對比文件所未公開的角度切入效果最佳。假設對比文件未公開冠狀病毒對瑞德西韋的耐藥性如何，而涉案申請發現SARS-CoV-2對瑞德西韋很難產生耐藥性，即便多次給藥，藥效也未發生顯著降低，也可以認為取得了預料不到的技術效果，進而符合創造性的相關規定。

筆者從以上四個方面提供了一些思路供讀者參考，特別是在處理包含此類型權利要求的案件時可以考慮從哪些方面建議發明人補充實驗數據或進行答復會更有利于授權。概言之，只要能夠對瑞士型權利要求產生限定作用的技術特征，都可以作為創造性評價的切入點。

對于涉案申請中的

“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應用”權利要求，

其是否能夠得到說明書的支持？

我國專利法第二十六條第四款規定：

權利要求書應當以說明書為依據，清楚、簡要地限定要求專利保護的范圍。

專利法第二十六條第四款中有關權利要求應當得到說明書支持的規定的立法本意在于平衡專利權人與公眾利益，專利權人所得到的權益應當與其實際所做的貢獻相匹配。

從武漢病毒所公開的信息中可以看出，其目前僅驗證了瑞德西韋對SARS-CoV-2抑制作用的體外實驗（in vitro），并未驗證動物模型的體內實驗及人體用藥實驗。

《專利審查指南》第二部分第二章：

第3.2.1節明確規定，權利要求書應當以說明書為依據，是指權利要求書應當得到說明書的支持。

權利要求書中的每一項權利要求所要求保護的技術方案應當是本領域技術人員能夠從說明書中公開的內容得到或者概括得出的技術方案，并且不得超出說明書公開的范圍。如果權利要求的概括包含申請人推測的內容，而其效果又難于預先確定和評價，應當認為這種概括超出了說明書公開的范圍。既然該權利要求請求保護的是對于疾病的治療，則不僅應對疾病的體外細胞、動物模型實驗有效，還應當達到能夠有效治療人體患者的程度。從這一點看，其似乎得不到說明書的支持。

生物醫學領域由于生命活動的復雜性，其技術效果的可預測性較低，所以說明書實施例和實驗數據處于突出的重要地位。因此，如何從本領域技術人員的視角出發結合案情進行分析，以及如何充分說理通常是對該條款審查的難點問題。筆者認為，一個權利要求書到底是否以說明書為依據，其判定主體應當為本領域技術人員，并需要具體情況具體分析，不能簡單地以實施例的多寡和詳細程度來判斷。

例：

在“胃腸基質腫瘤的治療”發明專利權無效宣告請求案 [3] 中，合議組認為對于以“某物質在制備用于治療某疾病的藥物中的應用”形式撰寫的醫藥用途權利要求，“治療某疾病”應理解為對患有某疾病的患者進行治療，其中“患者”既包括病人，也包括動物患者。盡管如此，在說明書中提供臨床試驗數據并不是為此類醫藥用途權利要求提供支持的唯一方式，在說明書中提供體外細胞實驗或動物模型實驗也是可選方式，但采用這些方式時應達到使本領域技術人員根據說明書提供的內容能夠預期該物質具有所述用途和/或效果的程度。換言之，若權利要求請求保護藥物對人體患者進行治療，其支持程度并不意味著在臨床試驗時能夠達到絕對的成功，而只需使得本領域技術人員對以該藥物治療人體患者的成功性有合理的預期即可。

筆者認為，對于涉案申請，即使說明書中僅給出體外細胞試驗而沒有動物模型試驗或人體臨床試驗，該權利要求應該也是能夠得到說明書支持的。瑞士型權利要求往往保護的是“二次用藥”，具體在本案中，瑞德西韋在我國和國外都早已經過臨床驗證，其副作用、藥物動力學參數等均為人們所知，且對于抗病毒藥物，極少出現體外實驗與臨床試驗中的抑制效果顯著不一致的情況。另外，在申請日（1月21日）之前，現有技術中已經披露了導致COVID-19的病原體即為SARS-CoV-2，因而本領域技術人員根據體外細胞實驗可以預期其在COVID-19的治療中應該能夠產生療效。實際上，根據筆者的實務操作經驗，即便對于首次用藥的新藥物，如果體外實驗數據并沒有產生很大的不可預見性（例如在不同細胞、不同給藥方式和不同處理條件中實驗數據藥效沒有產生異常波動，或者藥物作用的機理研究中沒有預示體外和體內療效會出現相悖現象的證據），審查員一般也不會就支持問題做過多糾結。

綜上

筆者已就醫藥用途專利的由來、創造性和支持問題作出討論，接下來的文章中將討論醫藥用途專利的保護與布局策略。

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